為了確保仿制藥品的質(zhì)量，鼓勵以臨床價值為導向的新藥創(chuàng)制，2015年8月國務院印發(fā)《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，明確提出了加快創(chuàng)新藥的審評審批，建立科學、高效的審評審批體系，提高審評審批質(zhì)量，確保藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性。2016年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《化學藥品注冊分類改革工作方案（第51號）》，實行新的化學藥品注冊分類，以達到鼓勵新藥創(chuàng)制和提高藥品質(zhì)量的目的?；瘜W藥品注冊共分為五類，第1類為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，第2類為境內(nèi)外
1. 國內(nèi)外藥監(jiān)當局有關改良型新藥生物等效性研究的法規(guī)
隨著對藥品特點認知的加深，針對生物等效性（即藥代動力學參數(shù)為評價指標的比較）存在的不足以及特殊產(chǎn)品的情況，國際權威藥監(jiān)機構均進一步細化了相關指導原則。
1.1 FDA
美國的改良型新藥是指按505（b）（2）申請的新藥，這類藥品照例需要與參比制劑進行生物利用度／生物等效性研究（BA/BE）。2002年FDA頒布的《食物對生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究技術指導原則》，以及2003年FDA頒布的《口服制劑生物利用度／生物等效性研究的總體考慮》，給出了具體藥物生物等效性的指導意見，其中均囊括了改良新藥開發(fā)需要進行生物等效性研究的情況。2013年，F(xiàn)DA頒布了《以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則》（草案），該指導原則擬替代前兩個指導原則中有關仿制藥生物等效性研究的內(nèi)容。相比以往的指導原則，2013版的生物等效性研究更加細致嚴格。
然而，在改良型新藥研發(fā)中會遇到無法進行BA/BE研究的情況。據(jù)此，F(xiàn)DA又頒布了針對生物等效性研究有特殊考慮的藥物目錄。其中有以患者作為受試對象進行生物等效性研究的例子（如抗精神病藥氯氮平口服制劑 ），也有采用臨床終點進行等效性研究的例子（如硫糖鋁片 ，要求采用隨機、平行對照臨床試驗），后者已經(jīng)超出了生物等效性試驗的范疇而應歸類為臨床等效性試驗。對于無法進行生物等效性試驗的藥品（如由于檢測困難、人體內(nèi)存在的物質(zhì)、不進入體循環(huán)的藥品等），應采用臨床試驗驗證其等效性。
1.2 日本醫(yī)藥品醫(yī)療機器綜合機構（PMDA）
2003年，PMDA出臺了《仿制藥局部用藥的生物等效性研究指導原則》。2012年，分別更新了《仿制藥生物等效性評價研究指導原則》和《口服固體制劑不同規(guī)格的仿制藥生物等效性研究指導原則》，出臺并更新了《不同口服固體制劑劑型生物等效性研究的指導原則》。上述指導原則，基本上是生物等效性研究結(jié)合不同溶出介質(zhì)（pH不同或加入表面活性劑）、溶出方法的改變等對生物等效性研究予以指導。特殊的幾點是：①如果參比和受試制劑在pH＝6.8溶出介質(zhì)條件下（對于堿性藥物、則是pH3.0~6.8）溶出行為存在顯著性差別，則應選取胃酸缺乏者作為BE試驗的受試者；②規(guī)格不同的品種分別列出了A~E五個級別，其中E級為治療窗窄的藥物，而E級的藥物仍是按《仿制藥生物等效性研究指導原則》進行生物等效性評價。指導原則也明確指出可采用臨床療效為評價指標來證明治療效果上的等效性，但并未列出具體品種。目前尚未有出臺具體改良型新藥的生物等效性研究指導原則。
1.3 歐洲藥物管理局（EMA）
1992年，EMA頒布了首個生物利用度和生物等效性研究指導原則，2001年，出臺了《對生物利用度和生物等效性研究的說明》。2010年，頒布了《生物利用度和生物等效性研究指導原則》，進一步完善補充細化指導原則。2015年，發(fā)布了改良型新藥中復方藥物的臨床研究指導原則，明確指出復方藥物要證明與單藥生物等效，用于橋接已有的臨床數(shù)據(jù)。
1.4 CFDA
2005年，CFDA首次發(fā)布了《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》，其中受試制劑的Cｍａｘ規(guī)定為參比制劑的70%~143%。2016年3月18日，再次發(fā)布了《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，對2005年的指導原則進行了完善，并做出了一些新規(guī)定：①將Cｍａｘ范圍調(diào)整為80%~125%，與國際標準接軌；②具體規(guī)定了代謝物、對映異構體、內(nèi)源性物質(zhì)生物等效性試驗；③重新定義了受試者的選擇，如對主要適用于老年人群的藥物，應盡可能多地入選老年受試者（60歲及以上的人）；④細化了不同劑型的生物等效性要求。但對于高變異藥品的置信區(qū)間尚無具體規(guī)定，也沒有就治療窗窄的藥物做出規(guī)定。另外，我國尚未出臺有關改良型新藥的等效性研究指導原則。
2. 國際上基于臨床等效或優(yōu)效批準的案例
2.1 基于臨床等效性
阿托伐他汀鈣（立普妥）為輝瑞公司治療高膽固醇血癥的重磅藥物，年銷售額峰值接近130億美元。立普妥使用的阿托伐他汀鈣，采用的是具有專利保護的晶型。為了繞開這一晶型專利，默沙東公司在開發(fā)阿托伐他汀鈣/依折麥布復方片（Liptruzet）時，采用了阿托伐他汀鈣的無定型結(jié)晶。研究發(fā)現(xiàn)，Liptruzet中的阿托伐他汀與立普妥生物不等效。FDA建議開展臨床等效性研究，確證復方制劑與相同劑量的兩種原研藥（立普妥益適純聯(lián)合應用臨床療效相同。研究顯示，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為臨床終點，10/20mg和10/40mg的Liptruzet連續(xù)給藥治療6周后，與同時服用立普妥和益適純（依折麥布）相比，降血脂效果的95%CI在±4%，可以確證其臨床等效性。2013年5月3日，F(xiàn)DA據(jù)此批準了該復方藥的上市申請。
2.2 改劑型中以臨床等效為終點
瘧疾的死亡率會因治療延誤而大大升高，尤其是兒童。瘧疾患者經(jīng)常不能口服用藥，同時有部分患者不能注射治療。因此，有必要開發(fā)直腸給藥的青蒿琥酯栓劑。但生物等效性試驗發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯栓劑的AUC和Cｍａｘ未達到生物等效規(guī)定的要求。鑒于臨床急需，在臨床試驗中采用24h瘧原蟲清除率為臨床終點的等效性試驗，并確證其療效與口服青蒿琥酯或者奎寧相當。FDA據(jù)此以13:2的壓倒優(yōu)勢批準該藥上市。
2.3 仿制藥以臨床療效等效作為生物等效終點
抑酸藥硫糖鋁片由于作用部位在腸道，不需要進入體循環(huán)而發(fā)揮療效，因此無法進行生物等效性研究。據(jù)此開展與參比制劑的臨床等效研究，以替代生物等效試驗。FDA據(jù)此批準該仿制藥上市。
2.4 以臨床安全性作為批準依據(jù)
雅培公司的洛匹那韋/利托那韋膠囊和口服液（克力芝）為2000年FDA批準用于艾滋病二線治療的復方藥物。此后雅培公司開發(fā)了該藥的片劑。片劑因具有服用片數(shù)少（4片替代6粒膠囊），吸收不受食物影響，不用冷藏，同時服用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑不需要調(diào)整劑量而獲得優(yōu)先審評。但是生物等效性試驗結(jié)果顯示，片劑的AUC和Cｍａｘ比相同劑量膠囊分別高出18%和24%。FDA在審評中發(fā)現(xiàn)，片劑與膠囊療效相似。因此要求公司提供高血漿暴露患者不良事件發(fā)生率的相關數(shù)據(jù)。在雅培提供了此前完成的四個臨床試驗的安全數(shù)據(jù)（用藥劑量高于上述片劑推薦劑量）后，F(xiàn)DA批準該藥上市。
